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關注喹諾酮類藥品的不良反應

　　喹諾酮類藥品為人工合成的抗菌藥,，是抗感染藥家族中的重要成員,。喹諾酮類藥品品種繁多，目前臨床廣泛使用的為氟喹諾酮類,，如左氧氟沙星,、環(huán)丙沙星、氧氟沙星等,。此類藥品因抗菌譜廣,、療效顯著、使用方便等特點,，在抗菌治療領域發(fā)揮著重要作用,。
　　然而，隨著喹諾酮類藥品的大量應用,，其不良反應及不合理用藥造成的危害也日益突出,，給患者的身體健康和生命安全帶來隱患。根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心(以下簡稱“國家中心”)2009年的統(tǒng)計結果,，喹諾酮類藥品嚴重病例報告數(shù)量位列各類抗感染藥的第三位,，僅次于頭孢菌素類和青霉素類，占所有抗感染藥嚴重病例報告的14.1%,。
　　根據(jù)對喹諾酮類藥品不良反應的監(jiān)測情況,，2006年和2009年國家中心分別通報了加替沙星和左氧氟沙星的嚴重不良反應,，2009年11月至今又對氧氟沙星等13個喹諾酮類藥品的不良反應進行了系統(tǒng)評價。為保障公眾用藥安全,，促進喹諾酮類藥品的合理使用,，現(xiàn)對這13個喹諾酮類藥品的不良反應情況進行通報。

　　一,、品種的基本情況
　　氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣,，尤其對需氧的革蘭氏陰性菌有較強的殺滅作用，對金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌也有較好的抗菌活性,，某些品種對結核分枝桿菌,、支原體、依原體及厭氧菌也有作用,。適用于敏感病原體所致的呼吸道感染,、泌尿生殖系統(tǒng)感染、胃腸道感染以及關節(jié),、軟組織感染等,。給藥途徑主要為口服和靜脈注射，也有局部外用制劑,。該類藥品由于在未成年動物中可引起關節(jié)病,，在兒童中引起關節(jié)痛及腫脹，因此不用于未成年患者及妊娠,、哺乳期婦女,。
　　我國上市的喹諾酮類按原料藥名稱計有20余種，制劑百余種,。本期通報的13個藥品為氧氟沙星,、環(huán)丙沙星、氟羅沙星,、洛美沙星,、諾氟沙星、培氟沙星,、依諾沙星,、莫西沙星、妥舒沙星,、司帕沙星,、蘆氟沙星、帕珠沙星和吡哌酸,。其中司帕沙星,、蘆氟沙星、妥舒沙星,、吡哌酸主要為口服劑型,，其他藥品包括口服劑型和注射劑型,，一些還包括局部外用制劑。

　　二,、病例報告的總體情況
　　自2004年至2009年10月,，國家中心共收到上述13個喹諾酮類藥品的病例報告8萬余份，其中嚴重病例報告3500余份,，占總報告數(shù)的3.6%,。總病例數(shù)排名前五位的依次為：環(huán)丙沙星,、氧氟沙星,、氟羅沙星、洛美沙星和諾氟沙星,；嚴重病例數(shù)排名前五位的依次為：氧氟沙星,、莫西沙星、諾氟沙星,、環(huán)丙沙星和氟羅沙星,。病例報告數(shù)量及排名除與藥品本身的不良反應性質相關外，主要受到藥品銷售量,、使用量以及報告單位報告意識等因素的影響,。

　　三、嚴重病例的不良反應/事件表現(xiàn)
　　喹諾酮類藥品因有相似的化學結構,、理化性質和藥理作用,，因此不良反應/事件也表現(xiàn)出許多共同之處。嚴重病例的不良反應表現(xiàn)按累及的器官-系統(tǒng)分類,，以全身性損害,、神經(jīng)和精神系統(tǒng)損害,、皮膚及其附件損害為主,，此外，消化系統(tǒng),、泌尿系統(tǒng),、呼吸系統(tǒng)的不良反應/事件也相對較多。
　　1,、全身性損害
　　全身性損害為喹諾酮類藥品報告最多的不良反應,，13個藥品中的10個藥品其全身性損害構成比居于首位（占25-65%）。在嚴重病例中,，全身性損害主要表現(xiàn)為過敏樣反應和過敏性休克,，占全身性損害的70%以上，其他包括發(fā)熱,、寒戰(zhàn),、多汗,、乏力、水腫等,。其中,，過敏性休克主要為速發(fā)型變態(tài)反應，多數(shù)經(jīng)治療或搶救后治愈,，也有少數(shù)患者死亡,。不同喹諾酮類藥品過敏性休克病例占該藥品總病例數(shù)的比例略有差異，但均在1%以下,。
　　2,、神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害
　　喹諾酮類藥品可通過血腦屏障，因此該類藥品的神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害較為突出,，其不良反應構成比多數(shù)居于第二,、三位（8-24%）。嚴重病例中,，神經(jīng)/精神系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為：頭痛,、頭暈、震顫,、抽搐,、椎體外系外反應、幻覺等,，嚴重者出現(xiàn)癲癇大發(fā)作,、精神分裂樣反應、意識障礙等,。在不同喹諾酮類藥品中,，蘆氟沙星和氧氟沙星的神經(jīng)/精神系統(tǒng)不良反應構成比相對較高。喹諾酮類因神經(jīng)系統(tǒng)損害導致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告較少,。
　　3,、皮膚及其附件損害
　　皮膚及其附件損害也是喹諾酮類藥品主要的不良反應。較為嚴重的皮膚損害包括：剝脫性皮炎,、多形性紅斑,、大皰性皮疹、光敏性皮炎等,。不同喹諾酮類藥品的皮膚及其附件損害構成比存在差異,，其中以司帕沙星最為突出。在司帕沙星的嚴重病例中,，皮膚及其附件損害的構成比高達50%以上,，主要表現(xiàn)為光敏反應、剝脫性皮炎,、皮疹,、瘙癢等,；其他喹諾酮類的構成比在7%至23%之間。因皮膚及其附件損害導致患者死亡或出現(xiàn)后遺癥的病例報告數(shù)量也較少,。
　　4,、泌尿系統(tǒng)損害
　　泌尿系統(tǒng)損害主要表現(xiàn)為腎功能損害，包括尿頻,、少尿,、結晶尿、尿液混濁,、蛋白尿,、面部水腫、腎炎,，嚴重者出現(xiàn)腎功能衰竭,。其中，環(huán)丙沙星,、氧氟沙星,、諾氟沙星、羅氟沙星的血尿報告較多,，帕珠沙星的腎功能衰竭病例所占比例相對較高,。
　　喹諾酮類藥物在尿液中溶解度降低可結晶析出，引起結晶尿,、血尿,，嚴重者可導致急性腎功能衰竭。故患者在服藥期間應多飲水,，稀釋尿液,，每日進水量應在1200 ml以上，避免與有尿堿化作用的藥物（如碳酸氫鈉,、碳酸鈣,、制酸藥、枸櫞酸鹽）同時使用,。

　　四,、部分喹諾酮類藥品應關注的安全性問題
　　對喹諾酮類藥品的不良反應分析發(fā)現(xiàn),，一些藥品的某種不良反應較其他藥品相對突出,，在臨床使用過程中應尤為關注。
　　1,、司帕沙星的光敏反應
　　在司帕沙星的嚴重病例中,，皮膚及其附件損害的構成比遠遠高于其他同類藥品，尤其是光敏反應,。司帕沙星的光敏反應病例報告共114例,，占總報告數(shù)的6.07%,。光敏反應患者主要表現(xiàn)為手、顏面及其他暴露于光下的皮膚出現(xiàn)紅腫,，伴瘙癢或灼熱感,，嚴重者出現(xiàn)皮膚脫落。
　　光敏反應是氟喹諾酮類藥品的類反應,，與氟喹諾酮類的化學結構有關,。因此，在使用氟喹諾酮類藥品尤其是司帕沙星時（包括使用后數(shù)日內(nèi)）,，應避免接觸日光及紫外光,，可使用防曬霜、穿戴遮光衣物預防,。過敏體質及高齡患者,、肝腎功能不全患者應慎用或降低用量。
　　2,、莫西沙星的肝損害
　　在莫西沙星的嚴重病例中,，肝膽系統(tǒng)損害的構成比相對較高。莫西沙星肝損害病例共62例,，占總報告數(shù)的2.0%,，其中嚴重病例15例，占肝損害病例的24.2%,?；颊吒螕p害多出現(xiàn)在用藥一周后，部分原有肝臟疾病的患者肝損害出現(xiàn)在首次用藥后1-2天,，主要臨床表現(xiàn)為惡心,、食欲下降、肝酶異常升高,、黃疸等,。
　　在國外的藥品上市后不良反應監(jiān)測中，莫西沙星有暴發(fā)性肝炎并引起肝衰竭的報道,。在我國,，莫西沙星片劑和注射劑的說明書已經(jīng)更新，禁用于有嚴重肝損害的患者,。因此,，醫(yī)生在處方莫西沙星時要詳細詢問患者的肝臟疾患史（如肝癌、肝炎,、肝功能不全等）,，評估患者的肝功能狀況，權衡用藥利弊。
　　3,、帕珠沙星的腎損害
　　在帕珠沙星的嚴重病例中,，嚴重腎損害比例相對較高。帕珠沙星腎損害病例共24例,，占總病例數(shù)的1.0%,，表現(xiàn)為尿頻、血尿,、蛋白尿,、結晶尿、尿液渾濁,、腎功能異常,、少尿等，其中嚴重病例6例,，均表現(xiàn)為急性腎功能衰竭,。在這些腎功能衰竭病例中，患者用藥時間為1-6天,，不良反應發(fā)生時間從數(shù)分鐘到數(shù)天不等,，2例患者明確有腎臟疾病（腎結石,、糖尿病性腎?。?例明確為帕珠沙星結晶析出致急性腎功能損害,。急性腎功能衰竭為帕珠沙星已知的不良反應,，醫(yī)生在為有腎臟疾病史的患者處方該藥品時應格外慎重，權衡用藥利弊,，如需用藥應考慮調(diào)整藥物劑量,。
　　4、其他
　　加替沙星引起血糖異常等不良反應我中心已分別在第11期和第24期《藥品不良反應信息通報》中進行了警示,，該產(chǎn)品已禁用于糖尿病患者,。此外，對產(chǎn)品的匯總分析中還發(fā)現(xiàn),，洛美沙星,、莫西沙星、氧氟沙星等喹諾酮類藥品也有引起血糖異常的報告,，包括低血糖反應和高血糖反應,。若患者出現(xiàn)惡心、嘔吐,、心悸,、出汗、面色蒼白,、饑餓感,、肢體震顫、一過性暈厥等現(xiàn)象,，應考慮患者出現(xiàn)血糖紊亂的可能性,。
　　左氧氟沙星引起的過敏性休克、過敏樣反應等不良反應我中心已在第22期《藥品不良反應信息通報》中進行了警示,。該產(chǎn)品臨床用量大,，藥品使用的絕對風險升高。使用時應注意觀察患者的不良反應發(fā)生情況,，注意合理用藥,，減少或防止不良反應的重復發(fā)生。

　　五,、不合理用藥
　　對喹諾酮類藥品病例報告的分析發(fā)現(xiàn),，該類藥品的臨床不合理使用現(xiàn)象依然存在，主要包括：超適應癥用藥,、超劑量用藥,、禁忌癥用藥、不合理的聯(lián)合用藥,、輸液時滴速過快等,。部分藥品的不合理用藥現(xiàn)象還較為嚴重，如莫西沙星超適應癥用于泌尿系統(tǒng)感染,、婦科疾病,、膽道疾病等，比例達到30%以上,。
　　按照《衛(wèi)生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》（衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)〔2009〕38號）要求,，氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗性治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染,，其他感染性疾病的治療要在病情和條件許可的情況下,，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結果選用該類藥物，并應嚴格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術期預防用藥,。

　　六,、建議
　　醫(yī)生應按照藥品說明書的指導處方喹諾酮類藥品，嚴重掌握適應癥,，詳細了解藥品的用法用量,、禁忌癥、注意事項,、不良反應,、藥物相互作用、特殊人群用藥等信息，合理使用喹諾酮類藥品,。對過敏體質或者有藥物過敏史,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)的患者慎用該類藥物，對腎功能障礙患者,、老年患者應注意調(diào)整用藥劑量,，未成年患者、妊娠及哺乳期婦女避免使用本類藥物,。應詳細詢問患者的既往病史,，將藥品風險及使用該類藥品應注意的問題（如多飲水、避免日曬）清楚地傳遞給患者,，確保用藥安全,。
　　喹諾酮類藥品的過敏性休克、過敏樣反應病例報告較多,，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)深入探索此類不良反應的發(fā)生機制,，從提高和完善質量標準入手，尋找和去除致敏源,，降低不良反應的發(fā)生,。建議企業(yè)以有效的方式將喹諾酮類藥品的風險告知醫(yī)務人員和患者，加大對藥品不良反應的監(jiān)測及合理用藥的宣傳力度,。實施主動監(jiān)測,，制定并實施有效的風險管理計劃，最大程度地保障患者的用藥安全,。

原文地址：http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/57994.html